美研| CMC系列(七)：新药研究中的固态开发挑战及应对战略

当一种质料药完全或部分以固体状态保存于药品中时，，，，，其物理状态(晶习、晶型、颗粒巨细、粒径漫衍)在开发、制剂以及产品整个生命周期内爆发转变是不可接受的。。。。这适用于所有固体制剂、半固体制剂、混悬剂以及固体疏散体。。。。

药物的固态形式差别可能具有差别的物理和化学性子，，，，，例如：群集性子（密度、吸湿性等）、热力学性子（消融度、熵焓、自由能等）、光学性子、动力学性子（消融速率、稳固性等）、外貌性子（晶习、外貌自由能等）、机械性子（流动性、压缩性等）。。。？？赡芏灾ち弦┘爸萍恋奈裙绦浴⒅萍恋纳ひ铡⑷艹龆燃吧锸褂枚鹊缺⒂跋，，，，，进而可能影响药物的清静性、有用性和质量可控性。。。。

羁系机构要求对药物的多态性举行彻底的筛选，，，，，要求药企对其中一种形式或划定的混淆形式做出经证实的选择。。。。美国药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）在药物申报中对此提出了明确划定，，，，，要求对药物多晶型征象举行研究并提供响应数据。。。。药物固态研究可作为提高药物成药性、降低开发危害、包管产品质量和建设有用专利壁垒等的主要手段，，，，，固态形式是毗连药物分子与药品的桥梁。。。。因此，，，，，开发“准确”的固体形式关于产品的乐成至关主要。。。。

开发、盐、共晶照旧游离态

首先，，，，，当临床前候选化合物PCC确定之后，，，，，需要思量的第一个问题是开发盐、共晶照旧游离态？？在立异药的研发历程中，，，，，早期非临床评价时代，，，，，以抵达动物给药的袒露量为目的，，，，，若游离态形式已经可以知足要求且物理化学性子稳固，，，，，则没有须要开发盐型。。。；；；；诳⒌慕嵌，，，，，API越“简朴”关于制剂的一系列工艺开发放大及生产越有利益。。。。游离态直接举行晶型研究的条件是需要对该自由碱有周全清晰的认知，，，，，举行系统周全的理化性子表征，，，，，识别出化合物的特点，，，，，以判断该其是否适合举行后续的制剂开发。。。。

若游离态稳固且生物使用度高，，，，，那么直接举行晶型研究即可。。。。由于成盐或共晶通常需要在合成中增添一个特另外生产工艺办法，，，，，并且由于盐或共晶体的分子量总是高于游离态分子，，，，，对离子使有用活性因素含量降低，，，，，另外尚有就是对离子的潜在毒性等，，，，，因此只有当盐或共晶与游离酸/碱相比具有显着的优势时，，，，，才会选择它们。。。。通常，，，，，若是游离酸/碱至少具有以下不良性子之一，，，，，则选择盐或共晶:

固态研究时机

差别的开发阶段可以举行差别的筛选事情，，，，，建议在临床前的药学研究（比照品、标样的合成与标化前）确定盐型和热力学稳固晶型。。。。在药物举行IND申报前确定盐型，，，，，由于差别的盐型属于差别新化学实体（NCE），，，，，在研究后期举行盐型转变，，，，，可能要面临杂质谱的转变、制剂处方的重新开发和稳固性的重新考察，，，，，甚至临床方面的桥接，，，，，如毒理桥接，，，，，生物等效性桥接等。。。。晶型的筛选及最终确定章是紧随着盐型筛选事情，，，，，但需要注重的是NCE从研发到上市可能需要经由多轮的晶型筛选。。。。

临床前阶段的晶型筛选是为了快速确定后续制剂开发所用的晶型，，，，，使用该晶型加速临床样品研发及生产。。。。随着产品工艺开发的深入，，，，，尚有可能需要在临床I期或是临床II期阶段，，，，，需要举行更普遍的筛选。。。。首先是出于专利申请的思量；；；；更主要的是使用这段空档时间审查有无更稳固的晶型。。。。

由于临床前阶段API的量和纯度，，，，，限制了无法在该阶段完成普遍的晶型筛选，，，，，且多晶型的泛起受化合物纯度影响，，，，，若基于临床I期/II期的具有代表性且化合物纯度更高的批次，，，，，对起始物举行筛选，，，，，则可能会找到更稳固的晶型。。。。杂质可以通过影响成核和生长速率来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学稳固性。。。。因此，，，，，用早期批次的仍含有许多杂质的质料药举行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次举行的筛选获得差别的效果。。。。在特殊糟糕的情形下，，，，，在起源筛选中可能没有发明优势的固态形式。。。。因此，，，，，建议用最终GMP生产的一批具有待上市产品的杂质特征质料药，，，，，至少重复有限的多晶型筛选。。。。

固态开发形式选择

以什么样品的固态形式举行开发（热力学稳固晶型或亚稳晶型）：通常是选择热力学稳固晶型开发，，，，，由于在没有溶剂和湿度的情形下，，，，，室温下热力学稳固的晶型是唯一包管不会转晶的晶型。。。。虽然这不是绝对的情形，，，，，好比以下缘故原由，，，，，可能会选择亚稳晶型开发。。。。

药物固体形态开发流程

固态开发效果质量评估

药物固态开发，，，，，开发到什么水平，，，，，开发的质量怎样评估，，，，，通常只需要问自己以下几个问题：那种晶型应该用于开发，，，，，这种晶型是否能够可靠的生产出来，，，，，怎样确保在配方和产品的保质期内不爆发不希望爆发的转变?若是以上问题都能很好的回复，，，，，那么，，，，，恭喜你，，，，，你开发的固体形态基本没问题。。。。

小结

[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192

[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development

[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals

[4] Crystallization of Organic Compounds

美研|CMC系列回首

? CMC系列(一)：浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性

? CMC系列(二)：药学研究之天下银屑病日

? CMC系列(三)：高端吸入药物的市场名堂和研究现状

? CMC系列(四)：浅谈手性药物的研究战略

? CMC系列(五)：药物晶型控制战略

? CMC系列(六)：含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相剖析