【盘货】KLK6抑制剂的研究现状

人类基因组中最大的卵白酶基因群被称为组织激肽酶(KLKs)，，，，，，其编码了一个由15个细密相连的丝氨酸卵白酶组成的家族。。
。。KLKs是卵白酶激活受体信号传导的调理器，，，，，，一些激肽释放酶能够催化其他激肽释放酶的激活，，，，，，因此卵白酶的级联反应涉及到稳态功效的调理。。
。。除了心理作用外，，，，，，KLKs的异常表达和活性还与许多病理疾病有关，，，，，，包括皮肤病、神经杂乱和癌症。。
。。在此情形下，，，，，，KLKs作为生物标记被普遍研究。。
。。除了作为临床标记的用处外，，，，，，KLKs现在被以为直接加入了多种癌症特征的形成，，，，，，如化学抗性、细胞生长、侵袭、迁徙和肿瘤微情形的调理。。
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KLK6是一种渗透丝氨酸卵白酶，，，，，，能够降解多种细胞外基质卵白，，，，，，属于组织激肽酶 (KLKs)家族。。
。。只管KLK6是中枢神经系统中最富厚的卵白酶之一，，，，，，但我们对其知之甚少。。
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上世纪90年月中期，，，，，，4个差别的群体均疏散出KLK6，，，，，，人类基因组测序完成后，，，，，，KLK6被准确的归类为kallikrein家族的一员。。
。。在以后的研究中发明：

（1）、KLK6是乳腺癌和卵巢癌预后的一个主要的生物标记物，，，，，，在中枢神经系统和脑脊液中大宗表达。。
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（2）、与多发性硬化病变中活跃的炎性脱髓鞘区域亲近相关。。
。。KLK6在多种神经退行性疾病如多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森氏病中均有异常表达^[1]。。
。。在使用KLK6抗体对多发性硬化小鼠模子举行自动免疫的研究显示，，，，，，该疾病的爆发显着延迟，，，，，，严重性降低。。
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（3）、恶性黑素瘤微情形中的角质形成细胞(而非原发性肿瘤细胞)爆发大宗KLK6，，，，，，然后通过激活卵白酶激活受体1 (PAR1)增进肿瘤迁徙和侵袭。。
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（4）、在卵巢癌中，，，，，，KLK6的过表达与生涯率呈负相关，，，，，，也被以为在肿瘤侵袭性中施展作用。。
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（5）、在胃癌^[2]和胶质母细胞瘤^[3]中，，，，，，KLK6已被证实有助于治疗耐药性。。
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（6）、在头颈部癌症中，，，，，，KLK6被发明可以增进细胞增殖和上皮间充质转化(EMT)^[4]。。
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虽然KLK6抑制剂的研究领域相对不蓬勃，，，，，，但最近的研究偏向凸显了人们的兴趣和需要进一步研究的须要性。。
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据我们所知，，，，，，现在已有4种小分子KLK6抑制剂保存，，，，，，但由于报告中没有针对相关卵白酶活性的数据，，，，，，以是这些化合物的选择性现在还不清晰。。
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KLK6和其他大大都KLK一样，，，，，，具有类似胰卵白酶的活性，，，，，，由S1口袋中的酸性Asp189(胰卵白酶编号)控制，，，，，，它决议了KLK6底物P1中碱性精氨酸或赖氨酸残基的偏好。。
。。KLK6还含有Ser190，，，，，，这是一种很难用中性P1抑制剂作为靶点的特征。。
。。通常，，，，，，含有ser190的卵白酶抑制剂需要P1中保存强碱性残基举行连系，，，，，，但由于分子固有的带电状态，，，，，，这可能会导致欠好的药理性子。。
。。另外，，，，，，由于Asp189和Ser190具有的高度守旧的性子，，，，，，使得其抑制剂的开发已被公以为具有较高的难度。。
。。而由于对选择性KLK6抑制剂的迫切需求，，，，，，我们最先举行对现有难题的挑战，，，，，，并发明了KLK6的有用和有选择性抑制剂。。
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开发抑制剂的一种常见要领是使用自然肽抑制剂作为起始点，，，，，，使用组合或设计的突变，，，，，，以有选择地向靶向KLK6转移。。
。。然而，，，，，，亚型选择性KLK6抑制剂的开发仍然具有挑战性。。
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只管一直有报道称KLK6在差别的病理中饰演着主要的角色，，，，，，但它影响癌症和神经退行性疾病的分子机制尚不完全清晰。。
。。而缺乏选择性和有用性的抑制剂已经减缓了这类研究的希望，，，，，，使其局限于卵白默然和过表达。。
。。在文献^[5]中报道了第一类适合于研究KLK6生物学的抑制剂。。
。。该化合物是通过高通量筛选发明的，，，，，，在组织kallikrein家族以及相关卵白酶中具有很强的选择性和强效性，，，，，，并能够短暂的；；；；；；疜LK6的抑制剂。。
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在silico模拟的辅助下，，，，，，结构活性关系研究越发详尽的展现了对效力、稳固性和；；；；；；父春衔锇胨テ诘难峡嵋。。
。。经由优化的小分子抑制剂DKFZ-251对KLK6的选择性较其他KLKs好，，，，，，并且在细胞试验中有靶向活性。。
。。而DKFZ-633是一种基于抑制源的活性探针，，，，，，可用于抑制内源性KLK6。。
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有用的抑制剂需要在快速反应和恒久抑制之间取得适当的平衡。。
。。而对KLK6抑制剂的迫切需求推动着我们对其的深入研究，，，，，，也期望能够找到更多有用并有选择性的KLK6抑制剂。。
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