【盘货】CYP1B1抑制剂的研究现状

细胞色素P450超家族（CYP450）是一大类种种各样的酶，，因在450纳米有特异吸收峰而得名，，其主要功效是催化氧化有机化合物。。。细胞色素P450在内源性(如脂肪酸、类固醇、前线腺素和胆汁酸等)和外源性物质(如药物、情形致癌物和食物添加剂等)的代谢历程中，，具有主要作用，，并且是药物代谢与生物激活作用的主要酶类，，约占到种种代谢反应总数的75%。。。近年来，，对细胞色素P450的结构、功效，，特殊是在药物代谢中的作用的研究有了较大的希望，，研究批注细胞色素P450是药物代谢历程中的要害酶，，并且对细胞因子和体温调理都有主要影响。。。

细胞色素P450是由许多微粒体和线粒体亚铁血红素-硫酸盐卵白组成的，，普遍保存于细菌、真菌、植物和动物体内。。。1958年，，这些细胞色素在肝脏细胞微粒体中被发明，，哺乳动物细胞色素P450是膜的组分，，加入生物合成和许多心理有用物质的代谢，，除了在骨骼肌和成熟红血球之外所有的器官和组织中都有发明。。。到现在为止，，已测序和命名了三千多个细胞色素P450基因。。。凭证氨基酸序列的同源性，，细胞色素P450超家族成员依次分为家族、亚家族和酶个体三个级别。。。

CYP1B1的相关内容

细胞色素P450组成了加入多种内源性和外源性化合物代谢的血红素卵白的基同族族。。。人类细胞色素P450的基因也已经基本明确，，包括57个活性基因和58个假基因，，分为18个家族和44个亚家族。。。其中，，涉及药物代谢的CYP450主要包括CYP1、CYP2和CYP3家族，，加入大宗外源性化学物质和某些内源性物质的代谢。。。

CYP1家族属于人类已知的18个CYP基因家族，，包括三种酶：CYP1A1，，CYP1A2和CYP1B1。。。CYP1B1基因位于2号染色体上，，有三个外显因子和两个内含子，，编码一个由543个氨基酸所组成的酶卵白。。。

人体内的CYP1B1与CYP1A1和CYP1A2划分具有41％和40％的氨基酸序列同源性，，此后两者具有72％的同源性。。。CYP1B1是上述三种CYP1中最有趣的靶标，，由于CYP1B1是催化强效雌激素C18-类固醇17b-雌二醇（E2）羟化的最有用酶。。。

CYP1B1能氧化代谢许多前致癌物（如催化多环芳香烃和芳香胺的活化）和体内的甾体激素（如介导17-雌二醇羟化，，形成4-儿茶酚雌激素）。。。与CYP1A1、1A2等相比，，CYP1B1催化雌二醇4-羟化活性最高，，是4-羟化代谢的主要酶。。。

CYP1B1抑制剂的研究偏向

抑制细胞色素P450 1B1（CYP1B1）是一种很有前途的生物标记物和治疗靶点，，由于它可以在三个差别的水平上起作用：

（1）通过抑制诱变性4-羟基雌二醇的形成；
；；；；
；

（2）通过抑制前致癌物的生物活化；
；；；；
；

（3）通过降低耐药性。。。

凭证药物代谢能力的差别，，临床病人共有四种代谢表型。。。划分是超强代谢型：携带3个或更多个功效正常的野生型等位基因，，在人群中占1%~10%；
；；；；
；这类人群若给予标准剂量，，则不可获得预期的效果，，必需适当增添剂量。。。强代谢型：由两个野生型或两个功效正常的等位基因编码的酶活性正常表型，，占人群的75%~85%，，这类人群在标准剂量时即有较好的疗效。。。中心代谢型：携带一个野生型和一个变异型等位基因；
；；；；
；或一个有活性、一个无活性；
；；；；
；或一个无活性、一个有部分活性的基因编码的代谢酶，，功效略有削弱，，占人群的10%~15%。。。弱代谢型：携带有两个变异等位基因而使酶活性降低或缺失，，占人群的5%~10%。。。这类人群因代谢受阻，，药物易蓄积体内而引发中毒，，故必需适当减量或替换其他药物。。。

CYP1B1在几种类型的癌症中都保存过表达，，并与耐药性有关。。。现在已经举行了几项研究以开发CYP1B1的有用和选择性抑制剂，，研究报道中的CYP1B1抑制剂包括：类黄酮，，反式二苯乙烯，，香豆素，，生物碱，，蒽醌和其他几种化合物^[1]。。。在这些化合物家族中，，类黄酮和芪类素研究最多；
；；；；
；而二苯乙烯家族在活性和选择性方面提供了最好的抑制剂，，特殊是2,4,3,5-四甲氧基二苯乙烯，，它是CYP1B1最具选择性的抑制剂之一^[2]。。。

二苯乙烯类：二苯乙烯的基本结构是在双键的两侧具有两个芳族基团。。。白藜芦醇保存于红葡萄酒中，，具有抗氧化活性，，白藜芦醇对CYP1B1有抑制作用但却没有选择性，，由于它也抑制CYP1A1 ^[3]。。。而作为二苯乙烯类的化合物9是CYP1B1的高效和高选择性抑制剂。。。

多环芳香族化合物：多环芳族化合物恒久以来被以为是CYP1酶的抑制剂，，其中化合物17是CYP1B1的有用地和有选择性地抑制。。。

黄酮类化合物：黄酮类化合物是我们饮食中抗氧化剂的主要泉源^[4]，，并且类黄酮具有优异的抗癌特征。。。

香豆素：香豆素组成一类衍生自香豆素的酚类化合物，，也称为2H-1-苯并二氢吡喃-2-酮。。。这些自然保存的化学物质具有作为化学抑制剂的潜力，，并且已知一些化学物质与CYP1酶相互作用，，且CYP1B1的抑制活性凭证酶底物的转变而爆发转变。。。

蒽醌类：蒽醌类是指一组衍生自蒽醌的分子，，蒽醌自己是蒽的衍生物。。。蒽醌是在一些动物和植物中发明的多环芳烃。。。在这类化合物中报道的两种CYP1B1抑制剂是紫红素和茜素，，Ki值划分为0.7和0.5mM。。。

自然生物碱：生物碱组成种种氮化合物的家族，，通常是杂环，，并且它们主要保存于植物中。。；
；；；；
；衔64是有用的CYP1B1抑制剂。。。

其他化合物：最近报道化合物73是从90种类固醇衍生物举行的筛选中判断的最佳CYP1B1抑制剂（IC50 = 3.4mM）^[5]。。。另一个是化合物81，，一种抑制p53基因（人体抑癌基因）激活和凋亡的化合物，，并且已经视察到该化合物直接影响CYP1酶的催化活性，，并且是CYP1B1的很是有用的抑制剂^[6]。。。

除了已知的CYP1B1抑制剂的刷新和新抑制剂的开发之外，，使用上述这些结构数据的分子建模研究可以指导有用和有选择性CYP1B1抑制剂的合成。。。

关于CYP1B1抑制剂的新希望

CYP1B1过表达在差别类型的人类癌症中视察到，，例如乳腺癌，，肺癌，，食道癌，，皮肤癌，，睾丸癌，，结肠癌，，淋投合癌和脑癌。。。Raphael Dutour等[7]合成了四个系列的类固醇衍生物，，来评估它们对CYP1B1和CYP1A1的抑制活性及选择性。。。四个系列划分为：(1) 12 estrone (E1)-and 17β-estradiol (E2)-derivatives bearing a3-or a 4-pyridinyl core at C2, C3, or C4, (2) eight estrane derivatives withdi?erent sulfur groups at C3, (3) 19 E1-and E2?derivatives bearing distinctaryls at C2, and (4) ?ve D-ring derivatives. 这些类固醇衍生物都有较高的合成产率，，并通过IR，，1H NMR，，13C NMR和HRMS中剖析要领举行了充分的表征。。。

该系列的最有用的CYP1B1抑制剂是化合物13b和20b，，划分带有4-氟苯基和4-甲氧基苯基，，而化合物26具有较好的CYP1B1抑制活性。。。

效果批注，，与CYP1A1相比，，这些新的类固醇衍生物能更好地进入CYP1B1连系位点，，对CYP1B1有较好的选择性。。。

年岁、种族、身体状态、基因和情形的多种因素的差别会对药物代谢有差别的影响，，因此差别的病人对统一种药物在药物代谢方面会有差别。。。CYP450是人体加入药物代谢最主要的一种酶，，越来越多的研究已经证实，，CYP450基因的多态性是造成临床差别个体间药物代谢差别的主要缘故原由之一。。。近十多年来，，我们在CYP450药物基因组学研究方面取得了很大的希望。。。可是我们也应该苏醒地熟悉到，，个体化用药在海内的生长还保存许多问题，，要想在临床上真正实现个体化用药，，尚有很长的路要走。。。

参考文献：

[1], Raphael Dutour, Donald Poirier. Inhibitors ofcytochrome P450 (CYP) 1B1.European Journal of MedicinalChemistry 135 (2017) 296-306.

[2] Y.J. Chun, S. Kim, D. Kim, S.K. Lee, F.P. Guengerich.A new selective and potent inhibitor of human cytochrome P450 1B1 and itsapplication to antimuta?genesis, Cancer Res. 61 (2001) 8164e8170.

[3] T.K. Chang, W.B. Lee, H.H. Ko. Trans-resveratrolmodulates the catalytic ac?tivity and mRNA expression of the procarcinogen-activatinghuman cyto?chrome P450 1B1, Can. J. Physiol. Pharm. 78 (2000) 874e881.

[4] F. Ververidis, E. Trantas, C. Douglas, G. Vollmer,G. Kretzschmar, N. Panopoulos. Biotechnology of ?avonoids and otherphenylpropanoid?derived natural products. Part I: chemical diversity, impactson plant biology and human health, Biotechnol. J. 2 (2007) 1214e1234.

[5] D. Poirier, J. Roy, F. Cortez-Benitez, R. Dutour.Targeting cytochrome P450 (CYP) 1B1 with steroid derivatives, Bioorg. Med.Chem. Lett. 26 (2016) 5272e5276.

[6] L. Sparfel, J. Van Grevenynghe, M. Le Vee, C.Aninat, O. Fardel. Potent inhibition of carcinogen-bioactivating cytochrome P4501B1 by the p53 inhibitor pi?-thrin alpha, Carcinogenesis 27 (2006) 656e663.

[7] Raphael Dutour, Jenny Roy, FranciscoCorte?s-Benítez, Reneb Maltais, and Donald Poirier. Targeting Cytochrome P450(CYP) 1B1 Enzyme with Four Series of A Ring Substituted Estrane Derivatives:Design, Synthesis, Inhibitory Activity, and Selectivity. J. Med. Chem. 2018,61, 9229?9245.