剑指心血管疾病——小核酸药物(二)

心血管疾病主要包括心脏和血管疾。。。。。。，，如冠心病、脑血管疾病、风湿性心脏病和其他疾病等。。。。。。凌驾五分之四的心血管疾病殒命是由于心脏病或者中风，，，其中三分之一的殒命爆发在 70 岁以下的人群中。。。。。。动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 是心血管系统疾病中最常见的疾病。。。。。。ASCVD 涉及动脉中胆固醇斑块的积累，，，包括急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病以及心肌梗塞和中风等事务。。。。。。低密度脂卵白胆固醇 (LDL-C) 水平升高是导致 ASCVD 爆发及生长的主要因素，，，以是降低 LDL-C 水平可以有用降低心血管疾病危害。。。。。。

心血管疾病的危险因素包括不康健饮食、缺乏运动、吸烟和有害使用酒精。。。。。。危害因素的影响在个体中可体现为血压升高、血糖升高、血脂升高以及超重和肥胖。。。。。。以是尽早发明和增强磨炼对心血管疾病的预防尤其主要。。。。。。另外针对心血管疾病需要早咨询和早治疗。。。。。。

除了康健的生涯方法干预外，，，还可以最先使用他汀类降脂药物举行药物治疗。。。。。。2018年，，，ACC/AHA 指南推荐使用他汀类药物作为临床 ASCVD 患者血脂异常治理的一线降脂治疗。。。。。。他汀类药物治疗的强度分为 3 个品级：高强度、中等强度和低强度。。。。。。高强度他汀治疗通常降低 LDL-C 水平≥50%，，，中强度他汀治疗降低 30% 至 49%，，，低强度他汀治疗低于 30%。。。。。。他汀类药物治疗后 LDL-C 降低的越多，，，就越高水平地降低危害。。。。。。虽然，，，LDL-C 降低的幅度在临床实践中会有所差别。。。。。。某些亚洲人群可能对某些他汀类药物有更大的反应。。。。。。

他汀类药物虽然能够有用调理血脂 , 但因需接纳联适用药 ,导致其副作用爆发率较高 ,常见的副作用包括肝毒性、肾毒性、肌毒性、神经毒性，，，以及心脑血管等方面的危害。。。。。。为包管用药清静 , 在他汀类药物治疗中应当亲近对患者的临床体现举行视察 , 掌握用药指征，，，从而将副作用爆发率降至最低。。。。。。

前卵白转化酶枯草杆菌卵白酶 kexin 9 (PCSK9) 于 2003 年发明，，，是加入调控 LDL-C 的主要靶点之一，，，PCSK9 特异性与肝细胞外貌的低密度脂卵白受体 (LDL-R) 连系，，，避免 LDL 再循环并增进 LDL 在内体或溶酶体中降解，，，从而导致低密度脂卵白胆固醇扫除率降低。。。。。。PCSK9 以非酶方法增强其所有靶卵白的细胞内降解。。。。。。

Alirocumab 和 Evolocumab 是两种靶向 PCSK9 的人源化单抗，，，2015 年获 FDA 批准上市。。。。。。Alirocumab 和 Evolocumab 能够将低密度脂卵白 (LDL) 胆固醇水平降低约 60%。。。。。。浚？上灾纳萍毙怨诼鲎酆险 (ACS) 后 1-12 个月接受高强度他汀类药物治疗的患者的心血管。。。。。。在既往患有 ACS 且正在接受高强度他汀类药物治疗的患者中，，，接受 Alirocumab 或 Evolocumab 的患者复发缺血性心血管事务的危害低于比照组。。。。。。

但 Alirocumab 和 Evolocumab 有其弱点，，，一、需每两周皮下注射一次，，，给药频率高。。。。。。二、年用药用度价钱约为 5800 美金，，，相比他汀类药物腾贵。。。。。。以是这两款单抗市场销售额均不太理想。。。。。。

2021 年 12 月，，， FDA 批准 Novartis Leqvio? (Inclisiran) 注射液用于治疗成人原发性高胆固醇血症 (HeFH)或临床 ASCVD。。。。。。Inclisiran 是一种小滋扰 RNA (siRNA)，，，用于抑制 PCSK9 信使 RNA，，，降低 PCSK9 卵白的浓度，，，从而降低 LDL-C 浓度。。。。。。别的，，，Inclisiran 还降低总胆固醇、非高密度脂卵白胆固醇 (non-HDL-C) 、载脂卵白 B 和甘油三酯。。。。。。

Inclisiran 是第一个降低胆固醇的 siRNA，，，作用机制是通过连系和切割靶 mRNA 来滋扰细胞 RNA，，，进而降低靶卵白的合成。。。。。。siRNA 是具有双链的短 RNA 分子，，，与 RNA 诱导默然复合物 (RISC) 连系。。。。。。在 siRNA 连系后，，，RISC 通过靶向特定的互补 mRNA 分子诱导 mRNA 切割和降解。。。。。。Inclisiran 将靶向 PCSK9 的双链 siRNA 与靶向肝细胞的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 举行偶联，，，提高 siRNA 分子稳固性，，，同时可实现对肝脏的特异性递送。。。。。。Inclisiran 通已往唾液酸糖卵白受体 (ASGPR) 递送至肝细胞。。。。。。然后与 PCSK9 信使 RNA (mRNA) 连系，，，导致 PCSK9 mRNA 的降解和降低 PCSK9 卵白质合成。。。。。。PCSK9 卵白的镌汰增进 LDL-R 的循环，，，增添血浆 LDL-C 的摄取和降解，，，从而降低血浆 LDL-C 水平。。。。。。

在 12 个月的随访中，，，通过对 ASCVD 患者举行适当的降脂治疗，，，每年注射两次 Inclisiran，，，可长期降低 LDL-C 水平。。。。。。Inclisiran 的 siRNA 疗法在 I 期和 II 期试验中为降低 LDL-C 提供了一种简朴、新颖且频率较低的要领，，，Inclisiran 在 II 期试验中显示出其功效、有用性和恒久作用。。。。。。未来可与他汀类药物联合使用或单独使用。。。。。。因此，，，Inclisiran 可能为 LDL-C 提供一种新的治疗要领。。。。。。

AZD8233 是一种靶向 PCSK9 的反义寡核苷酸 (ASO)，，，可用于降低循环中的 LDL-C 水平。。。。。。AZD8233 (ION-863633) 是由 AstraZeneca 和 Ionis 配合研发的。。。。。。AZD8233 是一种化学修饰的 16 聚体反义寡核苷酸，，，与 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 相连，，，可有用靶向肝细胞中的 PCSK9 mRNA，，，避免 PCSK9 的合成。。。。。。研究发明皮下给药后，，，AZD8233 耐受性优异。。。。。。AZD8233 治疗高脂血症和血脂异常目今正处于 II 期临床阶段。。。。。。

临床试验效果批注，，，单次皮下注射 AZD8233 (剂量规模为 4 - 120 mg) 有用地降低了血浆中 PCSK9 卵白和 LDL-C 浓度。。。。。。血浆中 PCSK9 和 LDL-C 的最大平均降低幅度划分为 >90% 和 70%。。。。。。在给药后的 16 周内，，，PCSK9 和 LDL-C 水平缓慢恢复至基线或靠近基线水平。。。。。。

非编码 RNA 已被证实具有主要的心理功效。。。。。。非编码 RNA 包括小 RNA 和长非编码 RNA。。。。。。MicroRNA 通过与靶 mRNA 的 3' 非翻译区连系，，，在转录后调理基因表达，，，从而阻断卵白质翻译或诱导其降解。。。。。。长链非编码 RNA 具有更多样化的功效，，，可作为表观遗传调理剂、分子支架或诱饵。。。。。。MicroRNA 和长链非编码 RNA 有望成为治疗心血管疾病的新靶点，，，如心力衰竭、急性心肌梗死、纤维化和动脉粥样硬化。。。。。。siRNA 是 RNA 双链体，，，主要以与抗 miRNA 类似的方法举行化学修饰，，，以提高核酸酶稳固性和细胞摄取。。。。。。例如，，，miR-181a 被 siRNA 下调，，，降低心肌梗死大鼠骨骼肌成肌细胞移植的致心律失常作用。。。。。。目今小核酸药物降低心血管疾病靶点效果显著。。。。。。已有多种针对心血管疾病的小核酸药物处于临床研究阶段。。。。。。

由于小核酸药物监测的指标较多，，，生物剖析要领泛起多样化，，，既要用 LC-MS/MS 要领，，，又要用 ELISA 或 ECL 要领来举行综合评价，，，以是建议生物剖析要领难度高。。。。。。另外，，，小核酸质料药生产使用固相合成手艺，，，在工艺开发、工艺放大和质量控制上保存较高壁垒，，，小核酸质料药固相合成配套装备、清洁情形等前期投入很是大，，，同时生产需切合 GMP要求。。。。。。因此，，，海内有能力生产小核酸质料药的企业较少。。。。。。

yl23455永利已经具备小核酸工艺质量研究能力，，，同时已在开发和建设完善的小核酸的剖析要领。。。。。。现在，，，yl23455永利在 mRNA，，，siRNA 等小核酸药物方面的多个 FTE 项目以及 CMC 效劳项目已启动。。。。。。接待前来相识yl23455永利小核酸药物药物方面的更多信息 (marketing@medicilon.com.cn)！

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参考文献

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