立异药物结构设计之聚乙二醇(PEG)

题记

最初知道聚乙二醇(PEG)这种物质，，，是源于大学本科课程《药物制剂》，，，书中相识到PEG是以多种角色加入到药物的制剂研发历程当中；；厥后真正的在实践中接触PEG，，，是源于研究生时代的一个两相反应，，，由于反应效果欠好，，，故使用了相转移催化剂PEG-400，，，虽然，，，并未获得理想的效果，，，但那瓶黏黏的东东却使我印象深刻...现在，，，再谈PEG，，，是基于对立异药物的深入学习，，，发明其不但在制剂、合成等实践操作中用得着，，，竟还可以直接毗连到药物分子当中，，，从而改变药物的性子，，，故对其在药学中的应用举行简要总结，，，并希望能在此基础上，，，更多的发明其它可以对药物举行修饰的“好东东”。。。。。。

1、PEG简介

PEG是经环氧乙烷聚合而成的，，，相对分子量在200～8000或者8000以上的乙二醇高聚物，，，其由重复的氧乙烯基组成，，，不但具有优异的水溶性，，，也能溶于DCM、DMF、苯、乙腈和乙醇等有机溶剂。。。。。。PEG有2个最后羟基，，，具有线性的(相对分子质量为5000～30000)或支化的(相对分子质量为40000～60000)链状结构，，，线性PEG的分子式为H-(O-CH2-CH2)n-OH。。。。。。常用的PEG有PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000等，，，室温下相对分子量为200～600的PEG是液体，，，相对分子量为1000及以上者是固体。。。。。。

2、PEG在制剂方面的使用

PEG作为药用辅料至今，，，已有上百年的历史。。。。。。由于PEG毒性。。。。。。，，水溶性好，，，恒久以来倍受宽大药剂事情者的青睐，，，普遍的被应用于注射剂、局部用制剂、眼用制剂、口服及直肠用制剂等多种药物剂型。。。。。。PEG在水中具有较好的消融性和优异的与药物及其他溶剂的相溶性，，，相对分子质量小的液体PEG可以在制剂中作为溶剂使用，，，相对分子实力大的固体PEG可以与难溶性药物制成固体疏散体，，，以增进药物的溶出。。。。。。
 
PEG200、PEG300、PEG400、PEG600系无色、略有微臭的粘性液体，，，化学性子稳固，，，清静低毒，，，故常作为药物的溶剂。。。。。。而PEG4000、PEG6000主要是片剂中水溶性润滑剂的典范代表，，，在片剂处方中可直接加入适量PEG举行整粒，，，也可将其先配成醇溶液、混悬液或乳液举行制粒，，，润滑效果稳固。。。。。。使用PEG制得片剂的崩解和溶出不受影响，，，可提高主药在胃内的消融性，，，最终有助于增添生物使用度。。。。。。除了可用作润滑剂，，，PEG还可作为粘合剂，，，其中以PEG4000最为常用，，，尤其是关于热不稳固药物，，，若接纳PEG4000为粘合剂，，，可在干燥状态下举行粉末直接压片，，，效果较为理想。。。。。。
 
除此之外，，，PEG还可作为增塑剂以改变聚合物的物理机械性子，，，使其更具柔顺性、可塑性；；作为膜控型缓控释药物的致孔剂；；作为渗透增进剂使角卵白溶剂化，，，占有卵白质的氢键连系部位，，，镌汰药物与组织间连系，，，增添并用的其他渗透增进剂在角质层的分派等。。。。。。

3、PEG在合成方面的使用

PEG在化学合成方面的应用也有相当长的历史，，，在组合化学和有机化学中获得了普遍的应用，，，它可以提供均相反应条件，，，并具有便于纯化和容易剖析的优点，，，因此PEG作为溶剂、催化剂越来越多地应用于实验室研究和工业化生产中。。。。。。
 
作为溶剂，，，近年来的研究倾向于PEG的“绿色”，，，依附其在室温顺高温条件下的粘性、低毒性、热稳固性、价钱低廉、无挥发、可生物降解、对情形友好等特点，，，其在合成化学和非均相催化方面获得了越来越多的关注，，，如Heck反应、Suzuki偶联反应、氧化反应、还原反应、加成反应和差池称aldo反应等。。。。。。且PEG在差别的温度下有差别的消融度，，，可以与水、二氯甲烷、醇、丙酮等溶剂互溶。。。。。。可是PEG不溶于乙醚、正己烷等溶剂，，，以是可以用来沉淀PEG，，，从而可以使PEG和溶质获得疏散。。。。。。现在，，，已经有大宗文章报道了PEG是可以重复使用的溶剂。。。。。。
 
而在催化方面，，，由于PEG的链状结构可折叠成差别巨细的空穴，，，链节可以折叠成螺旋状并自由滑动的链，，，形成类似冠醚的形状，，，因而它能与差别巨细的金属离子络合而举行相转移催化反应。。。。。。在液-液相中反应效果虽不佳，，，但对钠、钾等金属盐所加入的反应有优异的催化作用。。。。。。关于差别盐类加入的反应，，，PEG400-1000是常用的催化剂，，，研究批注，，，PEG400，，，由于其分子量适中，，，尤其是两个极性最后羟基的相比照例高，，，更适合于催化Na+、K+的盐加入的反应；；由于水溶性较强，，，通常在反应完成后用水即可洗去催化剂和盐类副产品，，，使产品的处置惩罚历程大大简化。。。。。。用PEG400作为相转移催化剂，，，由于其容易获得，，，价钱自制，，，没有冠醚样的毒性问题，，，也没有季铵盐的剖析问题，，，已被人们普遍地应用于许多液-液、气-液、气-固、固-液两相有机化学反应当中。。。。。。尤其是在无溶剂条件下的固-液反应，，，PEG400展现了其它PTC所不可相比的优越性。。。。。。

4、PEG与药物分子的毗连

20世纪70年月，，，Davis等首次报道用PEG修饰卵白质，，，之后相继开展了许多PEG与卵白质和小分子药物共价连系的研究。。。。。。药物的PEG修饰即PEG化，，，是将活化的PEG通过化学要领偶联到卵白、多肽、小分子有机药物和脂质体上。。。。。。药物的PEG修饰可分为两个阶段。。。。。。第一阶段的修饰手艺局限于应用相对分子质量低的单甲氧基PEG (<20000)。。。。。。常用的修饰剂有单甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亚胺酯、单甲氧基聚乙二醇碳酸琥珀酰亚胺酯等，，，通过酯键或三嗪环将PEG与药物分子偶联，，，这种非特异性的不稳固毗连方法使得一个药物分子经常毗连数个PEG分子。。。。。。如单甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亚胺酯偶联到Lys残基侧链的ε-氨基上，，，由于卵白质分子外貌一样平常保存多个Lys残基，，，加之每个ε-氨基的反应活性差别，，，修饰产品往往是差别修饰水平及差别修饰位点产品的混淆物，，，这些混淆物一样平常难以脱离，，，不易疏散。。。。。。因此，，，第1代PEG修饰药物通常体现出不稳固性、较大的毒性和免疫原性，，，生物活性、药代动力学的性子与原型药物没有实质的改变。。。。。。
 
以应用相对分子质量高(>20000) PEG修饰剂为特征的第二阶段的修饰手艺具有毗连稳固、定点修饰、控释等特点。。。。。。因此，，，修饰后的药物具有更高的生物活性、更好的物理及热稳固性、更高的产品均一性和纯度。。。。。。这一阶段PEG修饰手艺不但乐成应用于卵白质、多肽药物的研究，，，在有机小分子药物和脂质体研究领域内也取得了突破性希望。。。。。。
 
PEG与药物分子的毗连方法大致分为永世键合和非永世键合。。。。。。前者是PEG通过化学键与药物分子稳固连系，，，且药物分子仍能有用施展药效；；后者是PEG通过化学键与药物分子间形成不稳固的连系，，，该类复合物往往需要在一定的pH值或某些特定酶保存的条件下，，，水诠释放出游离药物后才华有用施展药效。。。。。。小分子药物一样平常较少与PEG直接相连，，，而是通过种种毗连臂相连。。。。。。选择适当的毗连臂种类还可抵达缓慢释放、靶向释放及增大载药量等目的。。。。。。通常，，，毗连臂种类主要有4类，，，pH敏感型毗连臂、酶敏感型毗连臂、邻位增进型毗连臂以及N-曼尼希碱型毗连臂。。。。。。
 
修饰的药物与未修饰的药物相比，，，往往具有以下突出的优点：(1)更强的生物活性；；(2)脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用；；(3)更长的半衰期；；(4)较低的最大血药浓度；；(5)血药浓度波动较。。。。。；；(6)较少的酶降解作用；；(7)较少的免疫原性及抗原性；；(8)较小的毒性；；(9)更好的消融性；；(10)用药频率镌汰；；(11)提高病人的依从性，，，提高生涯质量，，，降低治疗用度。。。。。。

5、两个销售额不错的PEG修饰药物

聚乙二醇非格司亭
非格司亭，，，是由安进和日本协和发酵麒麟株事会社研发，，，于1991年2月获美国FDA批准，，，1991年10月获得日本PMDA批准上市，，，并由安进和日本协和发酵麒麟株事会社划分认真美国和日本市场销售。。。。。。非格司亭，，，是由大肠杆菌表达爆发的rhG-CSF，，，是一种白细胞生长因子，，，能调理骨髓中性粒细胞的爆发，，，并影响中性粒细胞前体的增至、分解等，，，该药用于治疗先天性中性白细胞镌汰症、周期性中性粒细胞镌汰症、特发性中性粒细胞镌汰症和骨髓移植及化疗相关中性细胞镌汰症。。。。。。聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)是长效形式的非格司亭，，，由PEG与rhG-CSF的N端甲硫氨基共价连系而成。。。。。。在分子结构中增添PEG，，，可以降低rhG-CSF的肾脏扫除率、镌汰细胞对药物分子的摄取、镌汰卵白水解，，，使聚乙二醇非格司亭的半衰期显著长于非格司亭。。。。。。聚乙二醇非格司亭在药效学及FN相关不良事务方面与非格司亭相比大致相仿甚至更好，，，2002年聚乙二醇非格司亭(商品名:Neulasta)被美国FDA批准上市，，，2011年中国国家食物药品监视治理局批准石药集团百克(济南)生物制药有限公司生产的PEG化rhG-CSF(商品名:津优力)上市，，，用于降低化疗后发热性中性粒细胞镌汰引起的熏染爆发率。。。。。。销售额方面，，，2014年聚乙二醇非格司亭的年销售额为46.86亿美元，，，位居榜单第8位，，，2015年的销售额为48.68亿美元，，，位居榜单第9位。。。。。。
 
赛妥珠单抗
赛妥珠单抗，，，是Fab片断的抗TNF-α单克隆抗体，，，由含214个氨基酸的轻链和含229个氨基酸的重链组成，，，分子量约91kD。。。。。。其与PEG(近40kDa，，，PEG2MAL40K)的连系延伸了赛妥珠单抗血浆消除半衰期。。。。。。赛妥珠单抗不包括Fc片断，，，因此不可锚定补体或引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性。。。。。。在体外，，，不可诱导人类外周血衍生的单核细胞或淋巴细胞的程序性细胞殒命，，，也不可诱导中性粒细胞脱粒作用。。。。。。有研究显示赛妥珠单抗可抑制单核细胞细胞因子的爆发，，，尤其可抑制LPS诱导的IL-1β的释放。。。。。。2008年4月获美国FDA批准，，，2008年5月获欧洲EMA批准，，，2012年12月获日本PMDA批准，，，并由优时认真美国、欧洲及日外地区销售。。。。。。该药批准的顺应症为克罗恩病、类风湿性枢纽炎、银屑病性枢纽炎和强直性脊柱炎。。。。。。

6、PEG修饰的药物尚有哪些？？ 

现在已有许多PEG修饰卵白质药物用于临床，，，其中PEG-重组凝血因子Ⅷ、PEG-重组人生长激素和PEG-滋扰素等几个PEG修饰大分子药物已相继上市；；同时尚有更多PEG修饰卵白质药物正处在临床研究阶段，，，但尚未见PEG修饰的小分子药物产品。。。。。。

7、PEG修饰的相关手艺要害点

PEG的相对分子量选择
分子量的选摘要综合思量生物活性和药代动力学两方面的因素。。。。。。已有研究证实，，，修饰的卵白药物在体内的作用时间与偶联的PEG数目和相对分子量成正比，，，在体外的生物活性与偶联的PEG数目和相对分子量成反比，，，修饰时详细PEG分子量的选摘要凭证实验确定，，，一样平常选择分子量在40000～60000规模内的PEG作为修饰剂。。。。。。
 
修饰位点的选择
卵白质PEG修饰时要凭证卵白质构效关系的剖析选择不与受体连系的卵白质外貌残基作为修饰位点，，，这样修饰后的卵白质能够保存较高的生物活性。。。。。。有机小分子药物的修饰位点与生物活性无关。。。。。。理想的PEG修饰手艺是凭证要修饰的位点选择适当的PEG获得均一性的产品。。。。。。
 
其它化学因素
(1)修饰反应的pH值；；(2)药物与PEG的摩尔比；；(3)药物浓度；；(4)反应时间；；(5)反应温度。。。。。。PEG修饰反应需要高度的特异性和温顺的反应条件，，，可以控制其中的一个或几个影响因素，，，获得高产率的目的修饰药物。。。。。。