胃癌腹膜转移临床诊疗的新希望
摘要
胃癌是我国最常见且高病死率的恶性肿瘤之一. 造成其病死率高的缘故原由主要是胃癌转移, 其中腹膜转移是胃癌最常见转移方法, 占50%以上. 胃癌一旦泛起腹膜转移则临床病理已属Ⅳ期, 提醒预后极差. 因而, 胃癌腹膜转移的早期预防及爆发转移后的有用治疗对胃癌患者预后改善有着极其主要的临床价值. 本文叙述关于胃癌伴腹膜转移的形成机制、生物标记物及影像学诊断要领以及包括新辅助腹腔内与全身联合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、肿瘤减负荷手术联合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、普遍的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、分子靶向治疗及新型药物运送系统等在内的多种治疗方法的临床研究新希望.
要害词: 胃癌; 腹膜转移; 腹腔内化疗
焦点提醒: 胃癌腹膜转移作为胃癌最常见复发转移方法是最终导致患者殒命的主要缘故原由, 现在通过生物标记物诊断、放射影像学检测、腹腔镜探查及腹腔游离癌细胞检测大大提高了腹膜转移的早期诊断率. 新辅助腹腔内与全身联合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy)、肿瘤减负荷手术联合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy)、普遍的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage)、联合分子靶向治疗及新药物运送系统的运用已使得部分患者从中获益, 将降低了腹膜复发率并延伸了生涯期.
倪震天, 刘文韬, 杨秋蒙, 燕敏, 朱正纲. 胃癌腹膜转移临床诊疗的新希望.?天下华人消化杂志 2015; 23(18): 2843-2853 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/23/2843.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i18.2843
0 小序
近年一些盛行病学研究批注胃癌的发病率有所下降, 但其依旧是全球最常见且致死率位居第二的恶性肿瘤[1]. 由于D2胃癌根治术已逐渐成为临床标准术式, 胃癌术后的淋投合复发已被较好控制. 现在最常见复发方法为腹膜转移, 比例凌驾50%, 胃癌腹膜转移患者生涯质量较差且生涯期短, 通常中位生涯期仅为3-4 mo, 纵然切除原发肿瘤也仅能将中位生涯期提高至9-10 mo[2]. 因此怎样早期诊断并行有用治疗腹膜转移成为研究热门. 借助影像学手艺、分子生物标记物及腹腔镜探查手艺腹膜转移的早期诊断率获得了显著提高, 而随着腹腔内治疗、分子靶向药物及新型药物运送系统的飞速生长, 胃癌腹膜转移的综合治疗也日趋成熟.
1 胃癌腹膜转移形成机制希望
胃癌腹膜转移形成的机制现在仍未完全剖析, 现在为各人所普遍接受的理论为“种子-土壤”学说. “种子”即自侵占至浆膜外的肿瘤脱落及术中经淋巴管道及血管溢至腹腔的肿瘤细胞. “土壤”为腹膜及手术后裸露的间皮下组织. 肿瘤细胞自原发灶脱落伍, 移动并黏附至腹膜进而侵袭至间皮下组织, 随着新生血管形成完成莳植[3]. 近年胃癌腹膜转移的研究深入到分子生物层面, 其形成机制亦有了新的希望. Li等[4]发明促肝细胞再生磷酸酶-3(phosphate of regenerating liver-3, PRL-3)的高表达与胃癌腹膜转移形成有着直接关系, 内源性miR-495的调低在胃癌腹膜转移PRL-3过表达中起着主要作用. miR-495能抑制肿瘤细胞迁徙与侵袭是PRL-3癌基因的靶向抑制物, 他们通过DNA转甲基酶抑制剂[5-氮-2'-脱氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine, 5-Aza-dc)]降低了miR-495甲基化水平进而导致PRL-3的表达水平下降最终抑制了胃癌肿瘤细胞的转移侵袭. 此研究效果为胃癌腹膜转移的预防与治疗提供了新的思绪与指导. Tang等[5]报道的一项研究发明间隙毗连卵白43(connexin 43, Cx43)的表达及Cx43介导的间隙毗连细胞间通讯(gap-junctional intercellular communication, GJIC)与胃癌腹膜转移有着亲近关系, 胃癌肿瘤细胞与间皮细胞间异型细胞GJIC的抑制能有用镌汰肿瘤细胞的转移播散. 胃癌腹膜转移机制的日益完善为临床治疗的希望提供了坚实的基础和后援, 通过基础研究征采一些腹膜转移靶向治疗的靶点, 验证并应用光临床研究中, 是转化医学研究的热门之一. 希望这些研究能带来更多清静而有用的治疗药物使患者从中获益.
2 胃癌腹膜转移的诊断
2.1 生物标记物诊断
2.1.1 肿瘤标记物检测: 在众多肿瘤标记物中, 尚未泛起一种海内外公认能准确诊断胃癌腹膜转移的标记物. 有研究报告了一些有意义的效果, 但都由于缺乏多中心大样本的临床试验而至今未能正在应用于临床. 现在糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)在展望胃癌腹膜转移方面的价值逐渐为各人所熟悉, 瑞金医院曾报道一项单中心大宗病例研究[6], 入组共1348例胃癌患者, 检测术前血清CA125、CA19-9、CA72-4及CEA, 将效果与术后病理效果比照, 使用受试者事情特征(receiver operating characteristic, ROC)剖析, 发明术前展望胃癌腹膜转移血清CA125有着最高ROC曲线下面积为0.85(CA19-9、CA72-4及CEA划分为0.61、0.71及0.43), 批注CA125展望准确率最高. 若将35 U/mL作为CA125临界值, 其展望胃癌腹膜转移的迅速度、特异性、阳性展望值、阴性展望值及准确率划分为43.6%(41/94)、96.5%(1210/1254)、48.2%(41/85)、95.8%(1210/1263)及92.8%(1215/1348). CA125展望胃癌腹膜转移有着较高的临床应用远景. Emoto等[7]也报道过类似的研究, 共入组102例胃癌伴腹膜转移患者, 检测其CEA、CA19-9、CA125及CA72-4水平, 胃癌腹膜转移的诊断迅速度划分为19%、36%、46%、45%, CA125敏感度最高. 同时他们发明CA125检测值的崎岖与腹膜转移水平呈正相关. 其他的一些血清肿瘤标记物如CEA、CA72-4虽然也有文献报道其和胃癌腹膜转移的相关性, 但特异性和敏感性都缺乏CA125. CA125能有用展望胃癌腹膜转移, 临床值得推广应用.
2.1.2 基质金属卵白酶: 细胞间黏附力的降低以及细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的降解是肿瘤细胞侵袭转移最终造成复发的主要机制. 基质金属卵白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)使一种锌依赖内源性卵白酶, 能降解ECM. MMP-9是MMPs中数目最大的一种类型, 已往的一些研究发明MMP-9能够降解ECM的主要组成部分包括Ⅳ、Ⅴ型胶原和明胶等[8]. 因而MMP-9和肿瘤的侵袭和转移有着亲近的关系. Chen等[9]报告的一项研究, 共网络了45例胃癌黏膜组织及10例正常胃黏膜组织, 组织中MMP-9含量通过RT-PCR、免疫组织化学和HE染色测定, 组织所属患者术前血清样品中MMP-9的含量则通过酶联免疫吸附实验 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法测定. 效果显示胃癌组织中的MMP-9表达率显着高于正常组织(86.67% vs 10.00%), 且MMP-9卵白表达水平和肿瘤侵袭深度保存正相关(P<0.05). 术前血清中MMP-9卵白表达水平和肿瘤转移水平及淋投合转移保存正相关(P<0.01). MMPs中其他的种类如MMP-2、MMP-7等也在一些研究中被证实与胃癌浸润、淋巴转移等显着相关[10]. 但MMPs转化光临床应用, 仍需进一步研究.
2.1.3 血管天生相关因子: 与胃癌腹膜转移相关的血管天生相关因子包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、趋化因子受体等. VEGF是一种多功效细胞因子, 能增进新生血管形成并增添毛细血管通透性, 因此与胃癌腹膜转移的形成并引起恶性腹水有关[11]. Fushida等[12]网络了40例胃癌伴腹膜转移患者原发灶及腹膜转移灶的组织学标本以及其中35例伴腹水灾者的腹水标本. 效果发明, 70%腹膜转移样本中VEGF表达, 大宗腹水组(腹水水平高于盆腔, 15例)腹水VEGF水平显着高于少量腹水组(腹水水平低于盆腔, 20例)(P<0.001), 因而腹水VEGF水平可作为胃癌腹膜转移的一项展望指标. 趋化因子的主要作用是趋化细胞的迁徙, 趋化因子受体如CXCR1、CXCR2等在肿瘤细胞的转移中起到主要作用. 姜磊[13]报告一项研究, 入组137例胃癌患者, 其中37例伴腹膜转移. 通过免疫组织化学法发明CXCR1及CXCR2在胃癌腹膜转移组中表达显着高于无腹膜转移组(P<0.05), CXCR2在腹膜转移与无腹膜转移的原发灶间差别有统计学意义(P<0.05). 趋化因子保存早期诊断胃癌腹膜转移的潜力.
2.1.4 黏附分子: 黏附分子(cell adhesion molecules, CAM)是众多介导细胞间或细胞与ECM间相互接触和连系分子的统称, 多种黏附分子加入肿瘤腹膜转移的形成. 其中E-钙黏素、整合素及CD44H在胃癌腹膜转移中施展主要作用. Hiraki等[14]纳入80例胃癌患者, 凭证肿瘤希望水平将其分为A组: 局限于肌层组、B组: 侵占肌层外组及C组: 腹膜转移组, 网络其腹水, 检测E-钙黏素表达率, 效果显示腹膜转移组表达率(50%)高于另外两组(A组: 20%, B组: 45%), 差别有统计学意义(P<0.05), 这提醒了E-钙黏素作为临床上展望胃癌腹膜转移标记物的可行性. Fukuda等[15]从胃癌腹膜转移灶中疏散出胃癌肿瘤细胞, 检测其整合素表达, 发明α1β1整合素在腹膜转移肿瘤细胞中表达率最高, 同时抗α1整合素抗体能有用抑制细胞黏附, 批注整合素与胃癌腹膜转移显着相关. 其他的一些黏附分子如CD44H也加入腹膜转移形成的历程, 研究发明抗CD44H抗体亦能抑制胃癌肿瘤细胞与腹膜间皮细胞黏附, 体现了其展望胃癌腹膜转移的价值[10].
2.2 放射影像学检查
2.2.1 电子盘算机断层扫描及正电子发射盘算机断层显像检查: 近年来随着盘算机断层扫描(computed tomography, CT)手艺的生长, 多排CT(multidetector-row, MDCT)已在术前胃癌的T、N分期普遍应用并有较高的准确率. 最新美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中, CT检查被以为是胃癌术前分期的通例检查方法[16]. MDCT展望胃癌腹膜转移算敏感性较低仅50%, 但其有着较高的准确率及特异性, 往往凌驾90%, 现在已逐渐成为展望胃癌腹膜转移复发首选要领[17]. 上海瑞金医院严超等[18]曾报道过一项有关术前MDCT展望胃癌腹膜转移的研究, 入组640例胃癌患者, 将术前MDCT效果与术后病例效果相比照, 最终特异度、敏感度及准确率划分为99.3%(587/591)、51%(25/49)及95.6%(612/640). Kim等[17]也有类似的报道, MDCT展望胃癌腹膜转移特异度为96.2%(428/445), 敏感性为50.9%(27/53). MDCT能较准确展望胃癌腹膜转移, 肯定了其临床应用价值, 可作为术前分期通例检查手段, 且值得推广. Kim等[19]入组139例患者, 正电子发射盘算机断层显像(positron emission CT, PET-CT)诊断除腹膜转移外的远处转移复发的敏感性、特异性及准确率与增强CT无显着差别, 展望腹膜转移复发的敏感性远低于增强CT(18.2% vs 63.6%, P<0.021), 同时其检查用度高昂, 因而, 在最新的德国S3指南中PET-CT并未被推荐为胃癌术前分期的通例检查手段[16].
2.2.2 核磁共振成像及超声内镜检查: 核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)在软组织显像方面优于CT, 但由于其检查时间较长且易泛起运动伪影造成了其在胃肠肿瘤检查上的局限. 但随着MRI手艺的前进, MRI已被越来越多得运用于消化系肿瘤的检查. 许静等[20]报道MRI在中晚期胃癌术前分期中的应用价值, 他们发明MRI T、N、M分期诊断与术后病理效果呈正相关(P<0.05), 其中M1分期准确率为86.7%, 对M分期总准确率为86.0%. Zhong等[21]也报告运用MRI举行胃癌术前TMN分期的研究, 其总准确率可达64.3%. 因而, 在SIGN最新指南中指出, 关于无法接受增强CT检查的患者(如肾功效不全), MRI可作为胃癌术前分期的替换检查方法[16]. 超声内镜在胃癌的术前分期上有着较高的准确性, 然而在腹膜转移展望有其局限性, 包括超声内镜不可有用诊断较远处的转移病灶、展望效果受操作者手艺水平影响较大及其作为一种有创操作保存相关危害. 近期的一篇荟萃剖析显示[22], 超声内镜展望胃癌腹膜转移的诊断比值比(diagnostic odds ratio, DOR)仅为13.07(95%CI: 6.42-26.62), 而CT则高达66.18(95%CI: 27.28-160.53), 因而运用超声内镜诊断胃癌腹膜转移并未在临床普遍运用.
2.3 腹腔镜探查 腹腔镜探查是诊断胃癌伴腹膜转移最为可靠地要领. 这项手艺的应用将胃癌腹膜转移的诊断敏感性提高30%-40%, 古板检查要领如CT、MRI等有着13%-37%误诊率[23]. Leake等[24]在其报道的一篇综述中网络了21项有关诊断性腹腔镜探查的研究, 经由数据剖析后发明关于胃癌远处转移, 诊断性腹腔镜探查的准确率、敏感性及特异性划分为85%-98.9%、64.3%-94%及80%-100%, 能够有用阻止不须要的剖腹手术. Shelat等[25]报道1项研究, 对入组的27例希望期胃癌患者举行腹腔镜探查, 与CT术前分期举行较量, 效果发明一半以上泛起误判[13例低判(downstaged), 1例高判(upstaged)]. 近年一些新手艺的泛起, 有望进一步提高腹腔镜探查诊断胃癌腹膜转移的检出率. 近期, Kishi等[26]报道了5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)介导的光动力学在胃癌腹腔镜探查中应用的研究, 5-ALA是一种内源性物质, 在体内经一系列酶促作用后能爆发有光敏作用的原卟啉IX(PPIX), PPIX能在肿瘤细胞线粒体中群集, 13例肿瘤侵占浆膜外的胃癌患者入组这项试验, 运用5-ALA介导光动力学诊断要领的肿瘤检出率远高于运用古板白光腹腔镜探查(72% vs 39%, P<0.001), 且无不良反应泛起. 此手艺对进一步提高腹腔镜探查的准确性有着一定临床价值及应用远景.
2.4 腹腔游离癌细胞检测 日本胃癌学会(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)及美国癌症联合委员会(American Joint Committe on Cancer, AJCC)的第七版胃癌分期将腹腔细胞学检测阳性的胃癌患者归为Ⅳ期, 因而腹腔镜探查同时举行腹水或腹腔冲洗液细胞学检测可能有用提高诊断及分期的准确性. 但古板细胞学检测由于取样误差等缘故原由敏感性常低于60%, RT-PCR手艺的运用改善了这一效果[27]. Wong等[28]网络156例胃癌患者经腹腔镜探查获得的腹腔冲洗液标本, 同时运用巴氏染色和RT-PCR要领检测, 效果在118例腹腔镜探查未见腹膜转移的患者中, 运用PCR要领癌细胞检出率大大高于古板细胞学检测(24% vs 7%). 腹腔镜探查不但能准确诊断胃癌腹膜转移阻止一些晚期患者接受不须要的剖腹手术, 同时还能作为B类证据(2014年NCCN胃癌指南)为胃癌临床治疗提供参考的依据. 可是由于收罗检测手艺的缺陷, 怎样提高腹腔游离癌细胞检测的准确性, 仍是临床医师面临的难题.
3 胃癌腹膜转移的治疗
关于胃癌腹膜转移, 至今未有标准治疗模式. 近年, 随着腹腔内治疗及分子靶向药物治疗的兴起, 胃癌腹膜转移的治疗模式爆发了从纯粹迁就性治疗到综合治疗的转变, 包括有新辅助腹腔内与全身联合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、肿瘤减负荷手术联合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery +hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、普遍的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、联合分子靶向治疗及新药物运送系统(drug delivery systems, DDS)等.
3.1 NIPS NIPS是一种多药多途径联合化疗, 其给药途径包括口服、静脉及腹腔内用药. 目的在于同时治疗腹腔原发肿瘤、腹腔转移灶、腹腔游离癌细胞(peritoneal free cancer cells, PFCCs)及转移淋投合等, 抵达肿瘤降期从而提能手术切除率的目的[29]. 由于血浆-腹膜屏障(peritoneal-plasma barrier, PPB)的保存, 纯粹口服或者口服联合静脉化疗, 仅有一小部分解疗药物能最终穿过PPB抵达腹腔, 大部分的药物作用于骨髓及其他主要脏器爆发不良作用[2]. 腹腔内化疗(intraperitoneal chemotherapy, IPC)作为一种区域性治疗, 有着增添腹腔内药物浓度及作用时间同时镌汰不良反应的优点. 临床上IPC药物的选择主要凭证腹腔内药物浓度与外周血药物浓度曲线下面积的比值(area under the curve ratios, AUC), 即(AUCip/AUCplasma). 比值越大说明药物腹腔内扫除率较低, 能在腹腔内长期地坚持较高浓度. 同时水溶性、大分子量、易离子化及易消融都是理想药物的特征[3]. 腹腔内常用化疗药物与外周血AUC比值如表1. 通过表1不难发明, 临床上常用的一些古板腹腔内化疗药物如5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine, 5-Fu)、丝裂霉素C及顺铂等, 其AUCip/AUCplasma为250.0、23.5、7.8, 相较于紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西他赛等药物并无显着药代动力学优势[29]. PTX及多西他赛作为新一代的IPC药物, 有着大分子量, 高AUCip/AUCplasma及对肿瘤爆发直接细胞毒作用等特点, 逐渐为越来越多临床医生选择使用[30,31]. 虽然药物对腹腔内脏器的化学性刺激作用也禁止忽视, 一些对脏器浆膜造成显着破损的药物如阿霉素应被阻止使用, 此类药物会引起化学性腹膜炎造成腹腔内普遍黏联导致肠梗阻、腹痛等不良反应最终影响治疗效果[2].
表1?常用化疗药物分子量及其腹腔内与外周血药物浓度的AUC比值
近年越来越多的临床试验证实了NIPS的疗效及清静性. Ishigami等[32]纳入了40例P1或P0/Cy1(P0/Cy1: 无肉眼可见腹膜转移灶, 腹腔冲洗液细胞学检测阴性; P0/Cy1: 无肉眼可见腹膜转移灶, 腹腔冲洗液细胞学检测阳性; P1: 肉眼可见明确腹膜转移灶)胃癌患者, 详细NIPS治疗计划为: 第1、8天通过静脉给予50 mg/m2 PTX, 通过置于盆腔的引流管腹腔灌注20 mg/m2 PTX; 一连口服替吉奥(S-1)80 mg/m2 14 d, 休息7 d. 最终中位治疗周期为7次, 1年总生涯率(overall survival, OS)为78%(95%CI: 65%-90%), 18例有明确可丈量腹膜转移灶患者的总有用率(overall response rate, ORR)为56%, 2年OS为46%(95%CI: 24%-65%), 中位生涯时间(median survival time, MST)22.5 mo, 62%(13/21)患者恶性腹水消逝或镌汰. 泛起包括嗜中性粒细胞镌汰症(38%), 白细胞降低(18%), 厌食(5%), 吐逆(8%), 血虚(10%)在内的3/4级不良反应. 批注NIPS关于胃癌伴腹膜转移的患者有着优异的疗效及清静性. Yonemura等[33]报告了类似的临床试验效果, 给予96例胃癌伴腹膜转移患者NIPS治疗, 详细计划为: 第1、8及15天将30 mg/m2泰素蒂(Taxotere)及30 mg/m2顺铂溶于500 mL心理盐水通过植入皮下的port管注入腹腔, 一连口服S-1(60 mg/m2)21 d, 休息1 wk后, 重复上述计划. 效果显示, 治疗2个疗程后, PFFCs阳性率由70.8%降至22.9%; 82例患者经由评估后接受CRS, 其MST相比于未手术组显着延伸(14.4 mo vs 9.0 mo, P<0.05); 70.7%(61/82)患者接受了CC-0[肿瘤去负荷水平(completeness of cytoreduction, CC)]级CRS, 较CC-1, CC-2, CC-3级CRS患者有着显着MST延伸(21.1 mo vs 8.4 mo, P<0.001), 由Sugarbaker关于CRS减负荷水平制订的一项评价标准: CC-0为无肉眼可见肿瘤细胞; CC-1为无肉眼可见肿瘤细胞但保存直径<5 mm可以转移结节或切缘阳性; CC-2为保存肉眼可见直径>5 mm但<5 cm腹膜转移病灶; CC-3为保存直径>5 cm腹膜转移灶. NIPS后所带来的肿瘤转移灶的镌汰使得外科医生能够更彻底地实验CRS, 直接影响患者了预后. NIPS后的3、4、5级不良反应爆发率划分为7.3%、2.1%、1%. 虽然接受NIPS后部分患者泛起了严重不良反应, 但治疗竣事后多能恢复, 且唯一1例殒命患者死于肠梗阻造成的吸入性肺炎而非NIPS自己. 上述研究再次批注NIPS能够有用而清静地扫除PFFCs及腹膜转移灶进而降低肿瘤分期增添手术切除率最终延伸患者生涯时间.
3.2 CRS+HIPEC 现在关于胃癌伴腹膜转移并无标准治疗模式, CRS+HIPEC是其中一种较为有用的治疗方法. 其优势在于通过CRS降低肉眼可见肿瘤负荷, 同时联合HIPEC进一步杀灭细小转移灶最终最大限度地镌汰肿瘤细胞数目, 改善患者预后[3]. CRS手术规模除原发肿瘤外还包括腹腔内较显着的腹膜转移灶, 若肿瘤侵占如肠段、卵巢、大网膜等组织, 受累组织也应一并切除. 现在保存大宗证据批注在41?℃-43?℃温度下肿瘤细胞能被选择性地杀灭. 温热效应不但能滋扰DNA修复, 促使卵白质变性, 还能抑制肿瘤细胞所在微情形的氧化代谢进而造成细胞的殒命[34]. 但由于高温下热休克卵白的爆发, 纯粹的温热效应不可完全有用杀灭肿瘤细胞, 因而温热效应与化疗药物相连系的治疗方法随之爆发即HIPEC. 化疗药物如丝裂霉素C, 多西他赛及顺铂等在温热情形下细胞毒性获得增强, 两者联合使得治疗效果泛起显着改善. 上海瑞金医院朱正纲等[35]曾报道过一项研究, 纳入118例胃癌伴纯粹腹膜转移的患者, 在接受CRS的54例患者中有10例同时接受HIPEC(顺铂50 μg/mL+丝裂霉素C 5 μg/mL), 效果显示CRS+HIPEC组患者5年生涯率显着高于纯粹CRS组(P<0.05), 同时经由多因素剖析批注HIPEC是影响预后的自力因素(RR = 2.261, P = 0.012). 虽然术后并发症爆发率CRS+HIPEC组患者较比照组高(20.0% vs 13.2%), 但差别无显着统计学意义(P = 0.34). 最终我们得出结论CRS+HIPEC关于胃癌伴纯粹腹膜转移患者是一种清静有用的治疗方法. Rudloff等[36]报道了一组胃癌伴腹膜转移的前瞻性研究, 一组患者接受CRS+HIPEC(奥沙利铂460 mg/m2)+全身化疗(FOLFOXIRI), 比照组则纯粹接受全身化疗(FOLFOXIRI), 最终两组MST划分为11.3 mo和4.3 mo, 接受CRS+HIPEC+全身化疗的患者生涯期获得了显着延伸. 近期的Yang等[37]1篇荟萃剖析也以为CRS+HIPEC能有用改善胃癌伴腹膜转移的患者的预后. 研究评估了CRS+HIPEC的疗效及清静性, 共64例胃癌伴腹膜转移患者被随机分为两组, 比照组(仅接受CRS, 34例)和治疗组(接受CRS+HIPEC, 34例). 治疗组HIPEC详细计划: 120 mg顺铂和30 mg丝裂霉素C划分溶于6000 mL 43?℃±0.5?℃心理盐水中, 通过置于道格拉斯窝的引流管腹腔热化疗60-90 min. 效果显示治疗组MST为11.0 mo(95%CI: 10.0-11.9 mo)而比照组MST仅为6.5 mo(95%CI: 4.8-8.2 mo), 治疗组MST显着延伸(P = 0.046), 同时不良反应爆发率无显着差别(P = 0.839). 故我们以为CRS联合HIPEC关于治疗胃癌伴腹膜转移患者是清静有用的. Yonemura等[29]曾报道过一项有关CRS实验水平与预后关系的研究, 211例胃癌伴腹膜转移患者接受CRS+HIPEC, 效果显示, 接受了CC-0级或CC-1级CRS患者的生涯期显着高于接受CC-2级或CC-3级CRS患者(P<0.0001), 说明肿瘤减负荷水平和患者预后正相关. 因而在接受HIPEC前, 手术医生应尽可能地切除除原发灶之外的腹膜转移灶. 值得注重的是, 并非所有胃癌伴腹膜转移患者适合CRS+HIPEC治疗, 若患者年岁过大, 一样平常状态较差不可耐受手术, 或保存除腹膜转移外的其他远处转移(如肝、肺等), 则暂不思量CRS+HIPEC治疗[38].
3.3 EPIC 由于术后早期(一样平常术后第1-5天)手术造成的腹腔内黏连尚未形成, 且术中自肿瘤浆膜面脱离落、随淋巴管道及血管溢入腹腔的FCC尚未形成莳植, 在肿瘤负荷最小的这一时期经由术中安排的引流管将化疗药物灌注入腹腔, 使用“血浆-腹膜屏障”原理, 化疗药物能够以较高药物浓度较长作用时间杀灭术后腹腔剩余癌细胞及腹膜细小转移灶, 起到降低复发率延永生涯期的作用[39,40]. 马国安[41]入组了共256例希望期胃癌患者, 分为早期腹腔化疗(治疗组)和早期静脉化疗(比照组)各128例, 治疗组于术后第3-5天通过术中留置引流管给予5-Fu 1.0 g+300 mL心理盐水滴入, 1次/d, 一连3 d. 比照组于术后第3-5天予以5-Fu 750 mg+500 mL 5%葡萄糖静脉滴注, 1次/d, 一连3 d, 两组后续治疗计划均相同. 最终术后1、2、3年生涯率治疗组显着高于比照组(88.3% vs 68.8%、72.7% vs 57.0%、51.6% vs 37.5, P<0.01和0.05); 第3年时复发率治疗组25.8%(17例)也显著低于比照组47.9%(23例)(P<0.05). 常见不良作用如骨髓抑制、恶心吐逆及肝肾功效损害等两组差别无显着统计学意义. 因此EPIC能清静有用避免希望期胃癌术后复发同时延伸患者生涯时间. Kwon等[42]报告一项有关EPIC的疗效效果, 共纳入245例累及浆膜的希望期胃癌患者, 分为EPIC组(65例)和比照组(180例), 效果EPIC组5年生涯率显著高于比照组(47.4% vs 26.7%, P = 0.012),术后腹膜复发率EPIC组为18.5%而比照组为32.4%(P = 0.038); Ⅰ-Ⅳ级不良反应两组间差别无显着统计学意义(P = 0.804). EPIC作为希望期胃癌的一种辅助治疗方法能够显著降低腹膜转移复发率增添生涯获益, 同时不增添术后并发症爆发率, 值得被推广应用.
3.4 EIPL 预防腹膜转移的要害在于PFCCs莳植之前将其扫除, EIPL是一种能够杀灭PFCCs降低腹膜转移率的有用要领. EIPL的实验轻盈而有用, 通过在术中往腹腔中注入1 L心理盐水并且重复10次, 理论上PFCCs数目会因此降低至原先的1/1010, 虽然腹腔并不是一个纯粹的容器, 10次的腹腔灌洗并不可完全抵达所预期的效果, 但纵然还残留少少部分的癌细胞, 这些游离癌细胞也很难存活并最终造成腹膜播散[34]. Shimada等[43]纳入了663例接受根治手术的希望期胃癌患者中保存PFCCs的22例患者, 将其分为3组(第1组8例: 未接受任何腹腔内治疗; 第2组7例: 仅接受腹腔内化疗; 第3组7例: 接受腹腔内化疗及术中的EIPL), 最终第1、2、3组的腹膜复发率划分为100%、85.7%、42.9%, 2年生涯率划分为0%、14.3%、57.1%. 第3组的2年生涯率显着高于第1组(P = 0.017)和第2组(P = 0.025), 接受EIPL的患者生涯时间获得显着延伸. Kuramoto等[44]的一项RCT入组了1522例希望期胃癌患者中的88例患者, 入组条件为保存PFCCs但无显着腹膜转移. 这88例患者同样被随机分为3组(第1组: 仅接受手术; 第2组: 接受手术+腹腔内化疗; 第3组: 接受手术+腹腔内化疗+EIPL). 效果显示第3组5年生涯率为43.8%远高于第2组4.6%(P<0.0001)和第1组0%(P<0.0001); 同时腹膜转移的爆发率第3组也低于另外两组(P<0.0001). 通过单因素及多因素剖析批注EIPL是影响预后最为主要的因素. EIPL便于实验且清静廉价, 其作为一种能够有用预防胃癌术后腹膜转移复发的治疗方法值得被推广应用.
3.5 联合分子靶向药物 近年来, 随着胃癌腹膜转移形成的机制深入到分子生物层面, 运用新型分子靶向药物治疗胃癌成为了研究的热门. 曲妥珠单抗联合顺铂及卡培他滨或5-Fu已经被以为在希望期胃癌的治疗上是十分有前途的, 其中位总生涯期抵达了14 mo(95%CI: 12-16 mo)[11]. Shah等[45]报道一项临床试验中, 给予有远处转移的希望期胃癌患者贝伐单抗联合多西他赛、顺铂及5-Fu计划, 最终的中位总生涯时间抵达了17 mo(95%CI: 12.1-26.1 mo). 另外Heiss等[46]报道了有关靶向药物联合腹腔内治疗的研究, 其研究靶点及靶向药物为EpCAM和卡妥索单抗. 卡妥索单抗能划分与EpCAM分子、T细胞(CD3+)及Fcγ受体特异性连系, 是一种三功效抗体, 其通过刺激免疫细胞释放穿孔素、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用及吞噬作用杀伤肿瘤细胞, 导致靶细胞殒命. 66例EpCAM(+)胃癌腹膜转移患者, 治疗组(46例)划分在第1、3、7、10天给予腹腔内卡妥索单抗治疗+腹腔穿刺引流, 效果治疗组MST显着长于比照组(71 d vs 44 d, P = 0.0313), 说明卡妥索单抗腹腔内注射能有用延伸患者生涯时间. 虽然上述研究批注通过静脉或腹腔给予分子靶向药物治疗希望期胃癌能延伸患者生涯时间, 但由于缺乏大样本, 多中心随机比照研究, 分子靶向治疗需要更多地临床证据证实其有用性及清静性[47]. 相信在不久的未来, 分子靶向药物在胃癌的治疗上会起到越来越主要的作用.
3.6 DDS的应用 近年新型药物运送系统在肿瘤治疗中的运用成为热门, 其意义在于新型药物载体能有用增添肿瘤细胞对药物敏感性及药物作用时间, 从而抵达提高疗效的目的[48]. Bae等[49]近期报道一项有关新型药物载体的研究, 他们将一种温敏水凝胶(主要因素为共轭亚油酸-聚醚F-127, Plu-CLA)作为多西他赛的载体注入动物模子小鼠(已被注射TMK1人胃癌细胞一周的Balb/c小鼠)腹腔内, 与纯粹腹腔内注入多西他赛相比照. 效果发明多西他赛与Plu-CLA的联合能显著抑制肿瘤细胞的存活, 体现出了精彩的抗肿瘤活性, 相比于纯粹注射多西他赛, 多西他赛-Plu-CLA能更有用地镌汰动物模子腹腔内的转移结节数目(多西他赛-Plu-CLA组18.6±4.67 vs 多西他赛组26.8±5.99, P<0.05)并延永生涯时间(P<0.05). Wu等[50]运用新型乃阶载体(gelatinases-stimuli nanoparticles, NPs)将5-Fu与5-Aza-dc包裹作用于胃癌肿瘤细胞, 效果发明乃阶载体的使用显著增添了肿瘤细胞关于5-Fu及5-Aza-dc的敏感性, 抑制肿瘤细胞增殖最终导致其凋亡. 虽然上述研究提醒新型药物载体的使用能够有用增添化疗药物疗效, 但由于现在研究多局限于细胞及动物模子层面, 亟待更多临床试验证实其清静及有用性.
4 结论
胃癌腹膜转移最终导致患者殒命的主要缘故原由, 患者一旦泛起腹膜转移往往提醒预后极差, 怎样能够有用预防腹膜转移的爆发以及爆发后怎样做到早期诊断并举行有用治疗, 这些都是临床亟待解决的难题. 通过生物标记物诊断、放射影像学检测及腹腔镜探查等手段已大大提高了腹膜转移的早期诊断率, 现在包括NIPS、CRS+HIPEC、EPIC、EIPL、分子靶向治疗及新型药物运送系统等在内的综合治疗模式也已陆续开展并取得一定效果, 降低复发率的同时延伸了生涯时间使患者从中获益, 同时胃癌腹膜转移机制基础研究的生长也为未来新型治疗手段的泛起打下了坚实的基础. 只管胃癌腹膜转移的早期诊断及综合治疗日趋完善, 新的高效的诊断手段及治疗方法依旧为人们所期待.
配景资料 胃癌是全球致死率第二高的恶性肿瘤, 而胃癌爆发腹膜转移复发是导致殒命的最主要缘故原由之一. 只管胃癌治疗在近30年取得飞速生长, 而一旦泛起腹膜转移则临床病理已属Ⅳ期, 通常中位生涯期仅为3-4 mo, 5年生涯率仍低于5%. 因此怎样早期诊断并做有用治疗腹膜转移对胃癌患者预后的改善有着极主要的临床价值.
偕行评议者 张小晋, 主任医师, 北京积水潭医院
研发前沿 借助种种生物学标记物、放射影像学及腹腔镜探查等手段早期发明并诊断腹膜转移. 使用新辅助腹腔内与全身联合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、肿瘤减负荷手术联合腹腔内温热化疗(cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、普遍的术中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、联合分子靶向治疗及新药物运送系统等治疗方法降低了腹膜复发率并延伸了患者生涯期. 但在包管治疗清静性的情形下怎样将这些治疗手段有用的连系亟待更多临床试验提供依据及指导.
相关报道 Yonemura关于胃癌腹膜转移建设了最为综合的治疗计划, 联合了NIPS, CRS+HIPEC及EPIC, 但其疗效及清静性亟待进一步临床试验研究评估. Heiss等报道了腹腔内使用靶向药物治疗胃癌腹膜转移的研究, 得出结论卡妥索单抗腹腔内注射能有用延伸患者生涯时间. Wong等网络经腹腔镜探查获得的腹腔冲洗液标本, 运用巴氏染色和RT-PCR要领检测, 有用提高腹膜转移诊断的准确性并阻止晚期患者接受不须要的剖腹手术.
立异盘货 于分子水平先容了胃癌腹膜转移形成的新希望. 较为系统周全地从生物学标记物、放射影像学检查及腹腔镜探查联合腹腔游离癌细胞检测3个方面先容了腹膜转移的诊断方法. 除了一些现在常见腹腔内治疗方法本文还先容了联合分子靶向药物的治疗以及新型药物运送系统的运用这些最新的治疗研究希望.
应用要点 为胃癌腹膜转移的早期诊断方法的选择提供了临床指导, 为临床医师关于胃癌腹膜转移预防及治疗手段的选择提供了依据和建议. 胃癌腹膜转移机制的日益完善为临床治疗的希望提供了坚实的基础和后援, 通过基础研究征采一些腹膜转移靶向治疗的靶点, 验证并应用光临床研究中, 是转化医学研究的热门之一.
名词诠释 腹腔游离癌细胞: 大多泉源于原发灶, 为原发肿瘤浸润生长穿透浆膜层后肿瘤细胞脱落于腹腔所致, 亦可于术中经淋巴管道及癌周血管溢出至腹腔. 是腹膜转移的早期状态;
腹腔内化疗: 将化疗药物注入腹腔以起到治疗肿瘤作用, 是一种区域性化疗, 借助血浆-腹膜屏障化疗药物在腹腔内得以坚持较高浓度并维持较长时间, 同时阻止化疗药物被吸收入血对骨髓及其他主要脏器造成不良作用.
偕行评价 对胃癌腹膜转移临床的希望举行了较周全的叙述. 腹膜转移的爆发气制, 腹膜转移的诊断, 腹膜转移的治疗希望及预后均做了详细的先容. 文章立意好. 内容富厚, 表达清晰, 参考文献新, 临床指导性强, 有很好的临床可操作性.
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